Mol Ther Oncolytics︱李鹏/李扬秋团队发现增强CAR-T细胞靶向异质性肿瘤的新方法
撰文︱李尚霖,赵若聪
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
尽管嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T cells)疗法在血液肿瘤的临床治疗中展现出了令人欣喜的疗效[1],但现阶段CAR-T细胞疗法对实体肿瘤总体疗效不佳。抗原表达异质性是制约CAR-T细胞杀伤实体肿瘤的重要因素之一,随时空变化而表达不一的肿瘤抗原给CAR-T细胞治疗实体瘤带来了巨大的挑战[2]。所以,增强CAR-T细胞对异质性肿瘤细胞的识别杀伤能力具有重要的临床意义。
近日,中科院广州生物医药与健康院李鹏研究员、暨南大学李扬秋教授课题组合作在Molecular Therapy – Oncolytics发表了题为“DAP10 integration in CAR-T cells enhances the killing of heterogeneous tumors by harnessing endogenous NKG2D”的研究论文。该研究揭示调动T细胞内源性NKG2D受体能够增强CAR-T细胞杀伤异质性肿瘤活性,为增强CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效提供了新的策略。(拓展阅读:李鹏课题组最新研究进展,详见“岚翰模式科学”报道(点击阅读):Frontiers Immunol︱李鹏团队揭示CCR8可作为治疗T细胞恶性肿瘤潜在的治疗靶点)
1.设计和评估可调动T细胞内源性NKG2D发挥广谱抗肿瘤功能的DAP10BBz分子
图1 调动内源NKG2D广谱杀伤多种肿瘤细胞
(图源:Li SL, et al., Mol Ther Oncolytics, 2022)
2. 整合DAP10分子能增强传统抗GPC3 CAR-T细胞对NKG2D配体阳性肿瘤细胞的识别能力
3. GPC3-DAP10-T细胞具有显著增强的靶向异质性肿瘤细胞活性
图2 GPC3-DAP10-T细胞清除异质性肿瘤
(图源:Li SL, et al., Mol Ther Oncolytics, 2022)
研究人员进一步在免疫缺陷鼠(NSI)[5]中构建混合Sk-Hep1的异质性肿瘤模型,用以评估GPC3-DAP10-T细胞在体内清除异质性肿瘤的效果。对建模成功的小鼠尾静脉回输CAR-T细胞后,定时连续测量肿瘤大小,并绘制出的肿瘤生长曲线。结果看到,相比传统CAR-T细胞,GPC3-DAP10-T细胞对异质性肿瘤表现出更强的体内抑制作用。从安乐死的小鼠皮下取出肿瘤后,对其称量重量后进行统计,瘤重结果同肿瘤生长曲线保持一致,说明GPC3-DAP10-T细胞在小鼠体内有更强的靶向和抑制异质性实体肿瘤的能力(图3)。
图3 GPC3-DAP10-T细胞在小鼠体内抑制异质性肿瘤生长
(图源:Li SL, et al., Mol Ther Oncolytics, 2022)
图4 CAR GPC3-DAP10-T cells靶向异质性肿瘤概念图
(图源:Li SL, et al., Mol Ther Oncolytics, 2022)
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.omto.2022.06.003
李鹏(左),李扬秋(右)
(照片提供自:李鹏/李扬秋团队)
作者简介(上下滑动阅读)
李鹏,研究员,博士生导师。现任中国科学院广州生物医药与健康研究院细胞再生与生物治疗研究中心研究员、中心主任。科技部中国-新西兰生物医药与健康“一带一路”联合实验室常务副主任。长期致力于肿瘤免疫治疗领域的研究,具体包括新型CAR T细胞研发、新型人源化小鼠模型构建以及CAR T细胞抗肿瘤的临床转化研究等。李鹏研究员作为第一作者或通讯作者在Science、Leukemia、Haematologica、EMBO rep、Mol Cancer、J Hematol Oncol等国际学术期刊发表SCI文章39篇。以第一发明人申请发明专利24项,其中授权专利12项,PCT专利2项,外国专利3项。曾获2019年广东省科技进步二等奖(第一完成人)(2020.02)、2017年广东省“特支计划”科技创新领军人才(2018.07)、第十九届中国优秀专利奖(第一发明人)(2017.12)、第四届广东省优秀专利奖(第一发明人)(2017.12)、新西兰国际领军人才奖(2017.09)“等荣誉。近年来,李鹏研究员承担了国家重点研发计划-战略性科技创新合作项目、国家自然科学基金国际合作研究项目、国家自然科学基金优秀青年项目、广东省自然科学基金杰出青年项目、广东省新药创制项目、中国科学院战略性先导科技专项B类项目以及广东省重点领域研发计划项目等。
李扬秋,研究员,博士生导师。现任暨南大学,医学院血液病研究所所长,暨南大学Ⅱ教授,广东省“千、百、十”工程国家级培养对象,从事T细胞受体基因重排和白血病T细胞免疫治疗相关基础研究工作。承担国家自然科学基金、863计划、广东省自然科学基金重点项目等60多项。曾获省部级等科学技术一等、二等和三等奖,发表第一作者和通讯作者SCI收录论文80多篇,主编专著2部,授权发明专利7项
【1】Cell Death Dis︱孙宇教授团队发现全身应用地塞米松可挽救Gjb2基因突变所致的内耳感觉细胞损伤并显著改善听力损失
【3】Cell Death Dis︱邹晓平/陆云杰团队合作发现肝再生新机制
【4】Nat Commun︱宋尔卫院士团队发现免疫联合抗血管及艾立布林三联治疗方案显著改善晚期三阴性乳腺癌预后
【5】Cell Death Dis︱李恩民/许丽艳课题组发现阻断STAT3信号通路可增强MEK抑制剂在食管鳞癌治疗的有效性
【6】Nat Commun︱马骏/柳娜/黎映琴/蒋伟团队发现一组与鼻咽癌免疫异质性相关的lncRNA标志物有效预测远处转移
【7】PNAS︱舒兴盛/应颖团队发现锌指蛋白转录因子促进结直肠癌发生的表观遗传学机制
【8】Cell Discov︱张亮/汪思佳/李青峰团队合作发现人类毛发白化调控的新机制
参考文献(上下滑动阅读)
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本文完